Quelques chiffres...

La dystrophie musculaire Facio-Scapulo-Humérale (DMFSH) est la troisième en terme de fréquence des myopathies héréditaires, la première chez les adultes. Selon le rapport préliminaire établi par EURORDIS et Orphanet, la prévalence de la dystrophie musculaire Facio-Scapulo-Humérale est de 1/20 000. En France, on estime le nombre de patients DMFSH à environ 3250 individus. 10 à 20% d’entre eux (325-650 patients) sont en fauteuil roulant et 30 à 50% (1058-1625 patients) présentent un handicap les empêchant de travailler.

Une grande variabilité d’expression intra et interfamiliale est décrite. Dans 30% des cas il n’y a pas d’antécédents familiaux connus. Les symptômes de la DMFSH apparaissent le plus souvent entre 10 et 20 ans et la maladie touche les deux sexes. Dans les cas précoces, plus rares, la maladie est plus sévère. Certains porteurs de l’anomalie génétique peuvent rester totalement asymptomatiques, ne développant aucun signe ou symptôme de la maladie.

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Le tableau clinique

La DMFSH est caractérisée par une faiblesse des muscles de la face et de la ceinture scapulaire qui peut s’étendre progressivement aux muscles huméraux, abdominaux de la loge antérieure des jambes et à la ceinture pelvienne, souvent de manière asymétrique.

L’atteinte faciale limite l’expressivité du visage et l’occlusion complète des yeux.
L’asymétrie de l’atteinte est accentuée quand le patient sourit («sourire transversal»). Cette atteinte, est dans 10%, des cas le seul signe de la maladie.

L’atteinte des membres supérieurs se manifeste par la saillie des omoplates (« scapula alatae ») et une limitation des mouvements d’élévation des bras au-dessus de l’horizontale. L’asymétrie de l’atteinte est caractéristique et peut aider à différencier la DMFSH des autres myopathies des ceintures. Avec la progression de la maladie, en général très lente, une atteinte des muscles du bras peut être évidente.

L’atteinte des membres inférieurs touche, le plus fréquemment et à un stade précoce de la maladie, les muscles releveurs du pied ce qui entraîne des chutes et confère une démarche particulière.
La faiblesse des muscles abdominaux et de la ceinture pelvienne se manifeste simultanément dans les formes typiques avec l’atteinte des muscles huméraux.
Dans la moitié des cas, les muscles fessiers sont atteints, provoquant une bascule du bassin en avant qui, en association avec la faiblesse des muscles abdominaux, entraîne, avec une posture en hyperlordose, un abdomen proéminent.

De plus, la douleur et la fatigue sont des symptômes très fréquemment rapportés par les patients.


La génétique

La DMFSH est une maladie héréditaire autosomique dominante, ce qui signifie qu’un individu atteint a un risque sur deux de la transmettre à chacun de ses descendants. Cependant les cas sporadiques (absence d’apparenté atteint) sont nombreux. Ceci s’explique tout d’abord par le fait que la mutation peut survenir dans une des deux cellules sexuelles parentales à l’origine de la personne atteinte, on parle alors de mutation de novo. Il est aussi possible que la mutation survienne très tôt au cours du développement de l’embryon et soit alors présente seulement dans une partie des tissus de l’individu. On parle dans ce cas de mosaïque somatique. Cela peut aussi être lié au fait que la pénétrance de la DMFSH est incomplète, ce qui signifie que certaines personnes porteuses de l’anomalie génétique ne développent pas la maladie. Enfin, l’expressivité (type et sévérité des symptômes) est variable, entre les familles mais aussi à l’intérieur des familles, pour une même anomalie génétique héritée.

La DMFSH (de type 1) est associée à une anomalie génétique située sur le chromosome 4, dans une région appelée 4q35-qter. Dans cette région, se trouve un emplacement appelé locus D4Z4. Dans ce locus, la séquence D4Z4 est normalement répétée plusieurs dizaines de fois. L’anomalie génétique présente chez les patients atteints de DMFSH1 consiste en une réduction du nombre de ces unités répétées D4Z4. Cette contraction modifie l’expression de certains gènes de cette région, eux-mêmes impliqués dans la dégradation progressive des muscles.

Ainsi, chez les sujets indemnes de DMFSH1, le nombre d'unités répétées D4Z4 est supérieur ou égal à 11. Les patients atteints de DMFSH1 sont porteurs d’un nombre d’unités répétées D4Z4 compris entre 1 et 10. Il existe généralement alors une corrélation inverse entre le nombre de répétitions D4Z4 et la sévérité de la maladie : plus le nombre de répétitions est bas (en restant > 1), plus le début est précoce et les symptômes accentués. Cependant, si cette corrélation est effectivement observée à l’échelle de la population, il existe une importante variabilité entre les individus, et le nombre d’unités répétées D4Z4 chez un patient ne permet pas de prédire l’évolution chez lui ni la sévérité chez ses apparentés qui seraient porteurs de la même mutation.

D’autre part, une autre condition est nécessaire pour développer la maladie. Il s’agit de la présence d’une séquence spécifique appelée qA dans la région subtélomérique du chromosome 4 porteur de la contraction D4Z4, en position distale. Il existe un variant de cette séquence 4qA nommé 4qB. Les deux variants, 4qA et 4qB, sont répartis avec la même fréquence dans la population générale, mais seul le variant 4qA est associé à la DMFSH. L’analyse de ce paramètre, qA ou qB, n’est cependant pas réalisée en routine par tous les laboratoires de diagnostic, et n’est pas forcément indispensable pour la conclusion du résultat, selon les données cliniques et généalogiques.

5 à 10% des patients présentent les signes cliniques de la DMFSH mais ne sont pas porteurs de l’anomalie génétique: ils présentent au moins 11 unités D4Z4 répétées.
Ces patients ont été nommés DMFSH like ou DMFSH2, ce dernier terme est actuellement le plus usité, par analogie avec les patients DMFSH de type 1 porteurs de la contraction pathogène D4Z4 sur le chromosome 4.

Enfin, parmi les paramètres biologiques qui sont modifiés dans la DMFSH, il existe notamment dans les formes de type 1 et 2 des anomalies de l’état de méthylation des chromosomes : il s’agit de modifications épigénétiques. Ce paramètre peut être étudié, mais à l’heure actuelle il l’est plutôt dans un contexte de recherche.


Le diagnostic

Les diagnostics moléculaires de DMFSH sont réalisés en France dans deux laboratoires de génétique : le Service de Génétique Médicale, Hôpital de la Timone à Marseille et le Service de Biochimie et Génétique Moléculaire à Paris.

Le test Génétique

L’annonce du diagnostic dans l’étape 1 se base sur des observations cliniques. Il s’agit d’un diagnostic clinique qui doit être confirmé par un test génétique.

Le diagnostic génétique est fiable pour 95% des familles, en effet, dans un faible pourcentage de cas, environ 5%, la contraction de l’allèle D4Z4 peut être non détectée. Il parait donc nécessaire d’utiliser des techniques adaptées d’analyse diagnostique moléculaire dans la DMFSH afin d’éviter des erreurs diagnostiques.